Американские ученые из Северной Каролины провели рандомизированное плацебо контролируемое исследование с целью подтвердить гипотезу о патогенетической значимости дегидратации слизистой оболочки респираторного тракта в генезе бронхолегочного патологического процесса при муковисцидозе (МВ). Исследователи оценили влияние амилорида (А) - ингибитора абсорбции натрия -

на индуцированные гипертоническим солевым раствором ускорение мукоцилиарного клиренса (МЦК) и улучшение функции легких у больных МВ.
Методы и ход исследования.
Обследовано 24 больных МВ (01.2001-02.2004 гг.). Критерии включения: возраст 14 лет; объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) 50% от должного значения после назначения бронходилататора. Критерии исключения: нестабильная фаза бронхолегочного процесса, гиперреактивность бронхов, использование гипертонического солевого раствора (NaCl) в течение 2 нед. до исследования.
1 гр. составили 12 больных, которым до проведения ингаляций 5 мл 7% раствора NaCl 4 раза в день предварительно назначали А в дозе 1 мг/мл в 4,5 мл 0,12% раствора NaCl. 2 гр. (12 чел.) перед ингаляцией гипертонического раствора NaCl по той же схеме получала плацебо. Всем больным за 30-60 мин до назначения исследуемых лекарственных средств (ЛС) проводили ингаляции албутерола в дозе 180 мг через спейсер. Методом спирометрии оценивали показатели функции внешнего дыхания (ФВД): форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), ОФВ1, максимальную объемную скорость выдоха на уровне 25-75% ФЖЕЛ (МОС25-75). МЦК исследовали радиоизотопным методом 4 раза: 1 - базальный МЦК (на 13 день наблюдения); 2 - сразу после первой дозы исследуемых ЛС (на 15 день); 3 - после длительного лечения через 8 ч после предшествующей ингаляции ЛС для оценки стойкости их эффекта (на 26 день); 4 - сразу после последней ингаляции ЛС в конце периода лечения (на 28 день). Определяли показатель МЦК за 1 час, отражающий очищение преимущественно крупных бронхов, и кумулятивный МЦК (через 24 ч после введения изотопа). Подсчитывали накопление изотопа центральными (С) и периферическими (Р) зонами легких и отношение С:Р. Оценивали качество жизни пациентов с помощью опросника для больных МВ (2000). Контрольную группу составили 15 здоровых некурящих взрослых. Проводили экспериментальное исследование in vitro с использованием бронхиального эпителия. Методом аксиальной конфокальной микроскопии оценивали изменение объема поверхностной жидкости культуры эпителиальных клеток больных МВ и здоровых при добавлении гипертонического раствора NaCl, ингибитора белка-регулятора трансмембранной проводимости (БРТП) и А.
Результаты.
Обе группы больных были сопоставимы по основным клинико-лабораторным характеристикам.
Значения базального МЦК за 1 ч не имели существенных отличий у больных (9,3±1,1%) и здоровых (10,0±1,7%). Базальный МЦК за 24 ч у больных МВ был значительно ниже (40,7±2,5% против 53,5±2,8% у здоровых; р<0,001). Однако это не было связано с нарушением накопления изотопа в легочной ткани, так как отношение С:Р у больных (1,48±0,05) существенно не отличалось от значений в контрольной группе (1,57±0,06).
Базальные значения МЦК за 1 ч и 24 ч в 1 гр. и 2 гр. больных также не имели отличий. После ингаляции первой дозы изучаемых ЛС МЦК за 1 ч значительно повысился по сравнению с базальным значением в обеих группах. Ускорение МЦК сохранялось и к концу периода лечения. Тем не менее, выявлены 2 важных различия в зависимости от проводимой терапии: 1 - стойкость повышения МЦК во 2 гр. (14,0±2,0%) была значительно выше, чем в 1 гр. (7,0±1,5%), подтверждая, что лишь изолированное назначение гипертонического раствора NaCl вызывало длительное увеличение (8 ч) МЦК (14,0±2,0% против базального МЦК=9,3±1,6%; р=0,04); 2 - длительные ингаляции гипертонического раствора увеличивали МЦК за 24 ч по сравнению с базальным уровнем (р=0,04), в то время как добавление А препятствовало повышению этого показателя (р=0,49).
Сходная динамика получена при исследовании функции легких. Сопоставление с исходными значениями ФВД показало существенное улучшение во 2 гр. ФЖЕЛ (р=0,05), ОФВ1 (р=0,02) и МОС25-75 (р=0,02). В 1 гр. показатели ФВД не менялись на фоне лечения.
Улучшение МЦК и вентиляционной функции сопровождалось повышением качества жизни пациентов 2 гр., на что указывал более высокий балл респираторных симптомов (82,3±3,1 против 70,0±3,1 в 1 гр.; р=0,01). Серьезных побочных эффектов от проводимой терапии отмечено не было.
Экспериментальное исследование показало, что добавление NaCl к культуре клеток вызывало гораздо большее и стойкое увеличение объема поверхностной жидкости слизистой больных МВ, что связано с отсутствием у них БРТП, поскольку добавление ингибитора БРТП вызывало аналогичное увеличение поверхностной жидкости в культуре клеток контрольной группы. Предварительное воздействие А на клетки снижало объем гидратации их поверхности за счет гипертонического раствора. Незначительная стимуляция увеличения объема поверхностной жидкости при добавлении гиперосмолярного маннитола к клеткам больных МВ подтверждало, что эффект А связан с блокированием трансэпителиального тока воды. При этом действие А не являлось специфичным лишь для эпителия больных МВ, поскольку показатели были сходными со значениями контрольной группы.
Выводы.
Ингаляции гипертонического солевого раствора вызывают длительное повышение скорости МЦК и улучшают показатели вентиляционной функции легких у больных МВ. Стойкая гидратация эпителиальной поверхности и сохранение МЦК на высоких цифрах связано с дефектом БРТП, что подтверждено в экспериментальном исследовании с культурами клеток. Отсутствие клинического улучшения от ингаляций гипертонического раствора на фоне назначения А объясняется влиянием препарата на объем поверхностной жидкости слизистой оболочки респираторного тракта. Исследование показало, что восстановление гидратации дыхательных путей играет важную роль в лечении больных МВ.
Источник.
Scott H. Donaldson et al. Mucus Clearance and Lung Function in Cystic Fibrosis with Hypertonic Saline. N Engl J Med. Jan. 19, 2006;354:241-50